生生不息•DB09绘长卷|从ASCO DB09 到ESMO DB11，一笔一画勾勒HER2+乳腺癌「治愈系」夏天
*仅供医学专业人士阅读参考
从DB09一线提效到DB11早期升阶，T-DXd正绘制HER2+治愈图谱。
引言
乳腺癌中有约30%的患者最终会发展为晚期，整体生存率不容乐观[1]。近年来，乳腺癌治疗理念正从单纯“延长生存”逐步迈向“临床治愈”的探索阶段。尤其在人类2阳性（HER2+）乳腺癌晚期领域，得益于以抗体偶联药物（ADC）为代表的新型药物的不断涌现，患者的生存获益实现了前所未有的突破，正在逐步打破“不可治愈”的传统认知。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会重磅公布的DESTINY-Breast09（DB09）研究中，T-DXd联合帕妥珠单抗（P）一线治疗不仅刷新晚期一线无进展生存期（PFS）纪录，更以显著的高缓解率带来深度缓解与长期生存的希望[2]。与此同时，DESTINY-Breast11（DB11）研究则首次将T-DXd前移至早期高危人群的新辅助治疗阶段，显著提升病理缓解深度，为迈向“临床治愈”奠定基础。从晚期深度缓解到早期根治探索，T-DXd正串联起HER2+乳腺癌治疗路径中的每一次关键跃迁。在这一背景下，医学界肿瘤频道特邀海军军医大学第一附属医院上海长海医院李恒宇教授围绕HER2+乳腺癌从“解救”到“治愈”的转变历程，探讨HER2+乳腺癌的治疗前景。
当“长期生存”成为常态，“临床治愈”不再遥远
传统观点认为晚期乳腺癌（包括局部复发或远处转移）不可治愈，治疗目标主要聚焦于控制、缓解症状、延长总生存期（OS），同时尽可能保障生活质量。HER2基因的扩增或蛋白过表达促进肿瘤细胞的快速增殖和转移，使得HER2+亚型在既往被认为是乳腺癌中预后最差的一类，复发风险高，生存时间短。近年来，随着对乳腺癌分子分型认知的不断深入以及多种新型抗HER2靶向药物的相继问世，HER2+乳腺癌的治疗格局持续演进，患者的预后得到显著改善，生存期不断延长[3]。临床上普遍认为，若患者在治疗后长期无复发并维持多年生存，即可视为实现“临床治愈”的状态。
以CLEOPATRA研究为代表的经典试验首次让部分HER2+晚期乳腺癌患者接近这一目标。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估曲妥珠单抗联合紫杉类化疗基础上加用帕妥珠单抗（即THP方案）在HER2+晚期患者中的疗效与安全性[4]。最终结果提示，THP方案将中位PFS（mPFS）显著延长至18.7个月（HR 0.69），中位OS（mOS）达到57.1个月（HR 0.69），且在8年长期随访中，仍有16%的患者维持无进展生存。国内的桥接试验PUFFIN研究也证实了THP方案在中国人群的疗效：相比对照组，THP治疗组将mPFS延长至16.5个月（HR 0.60）[5]。另一项全球多中心单臂试验PERUSE研究则评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类化疗药物在HER2+晚期乳腺癌的一线疗效，结果显示截至中位随访时间5.7年时，mPFS达到20.7个月，mOS则突破5年，长达65.3个月，且仍有39%的患者未出现疾病进展或死亡[6]。这些研究取得的令人振奋的长生存结局，使HER2+晚期乳腺癌进入了“慢病治疗”时代，逐步打破了晚期乳腺癌“不可治愈”的传统认知，使治疗目标从过去单纯延长生存、改善生活质量，迈向临床治愈的新阶段。
HER2+晚期乳腺癌：一线标准方案之下的“未尽之地”
基于CLEOPATRA研究和PUFFIN研究显示的优异疗效，当前国内外指南一致推荐THP方案作为HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗方案。PHILA研究则进一步通过22.1个月的mPFS（HR 0.44）使吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（TH+Pyro）的大小分子联合方案成为HER2+晚期乳腺癌一线治疗新选择[7]。目前THP或TH+Pyro方案已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的标准方案，构筑起HER2+晚期乳腺癌一线治疗的靶向基石。然而在真实世界临床实践中，现有一线方案仍存在不可忽视的局限，具体体现在以下三方面：1.获益“天花板”效应明显，难以满足长期控制目标。在CLEOPATRA研究中，约半数患者在治疗后不足一年半即出现疾病进展，距离“长期缓解”的临床预期仍有差距。一项前瞻性队列研究显示，初诊晚期患者一线治疗后mPFS仅约17.7个月[8]；另一项中国真实世界研究也指出，一线接受双重抗HER2靶向治疗的患者中位真实世界无进展生存期（rwPFS）仅为13.57个月，提示当前方案在长期获益方面尚有巨大提升空间[9]。2.临床试验设计滞后，难以覆盖现实人群。随着曲妥珠单抗（H）和P相继进入医保，接受（新）辅助H±P治疗的患者比例逐渐提高，而CLEOPATRA和PHILA研究中既往H经治比例仅约为10%和15%，与当前一线人群基线情况不符。此外，HER2+晚期乳腺癌患者中约有25%-50%最终会发生脑转移[10]，严重影响生存期，是临床治疗的难点，而CLEOPATRA和PHILA研究均未纳入脑转移人群，研究结果的外推性有限。3.一线治疗后脱落比例高，后续治疗机会有限。真实世界数据显示，约30%的HER2+晚期乳腺癌患者在一线治疗后由于疾病进展或死亡以及其他原因等无法接受进一步治疗[11,12]。整体而言，尽管THP及TH+Pyro方案奠定了HER2+晚期乳腺癌一线治疗的基石，但其在生存获益、研究普适性与治疗连续性等方面仍存在明显“未尽之需”，治疗模式亟需突破，实现深度缓解和长期生存仍是迫切临床需求。
从研究设计到生存数据的突破，DB09为治愈带来希望
更真实的人群、更长的生存，T-DXd+P组合首战一线
随着抗HER2 ADC药物的不断发展，T-DXd已在DESTINY-Breast03（DB03）研究中作为二线治疗取得突破性成果，mPFS达28.8个月，为HER2+乳腺癌患者带来了新的二线治疗标准[13]。而DESTINY-Breast09（DB09）研究则将T-DXd前移至晚期乳腺癌一线治疗阶段，首次与标准THP方案展开头对头比较，力图在初始治疗阶段即实现更深缓解和更持久生存。该研究是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，在设计上实现了关键性升级：首次允许无症状或非活动性脑转移患者入组，填补既往关键研究的空白；约28%的患者在（新）辅助治疗阶段接受过H±P治疗，H经治人群比例显著提高，更贴合当前临床现实；此外亚洲患者占比高达50%，为亚太及中国地区人群提供了重要参考依据。
图1 DESTINY-Breast09（DB09）研究的试验设计
本次ASCO大会公布的中期分析结果显示，即便在入组人群更广泛、更加贴近真实世界的背景下，T-DXd+P相比THP组仍展现出显著的疗效获益，主要终点经盲态独立评审中心（BICR）评估的PFS首次突破3年（40.7个月 vs. 26.9个月，HR 0.56，p<0.00001），绝对获益长达13.8个月，疾病进展或死亡风险降低了44%。且T-DXd+P组1年和2年PFS率分别为85.9%和70.1%，显著高于THP组的72.4%和52.1%。可以说，DB09研究刷新了HER2+晚期乳腺癌一线治疗的PFS纪录，实现了疗效维度的飞跃式突破。值得一提的是，目前PFS数据成熟度仅为38%，后续随访仍可能带来更持久的生存延展，最终数据令人期待。
图2 DB09研究主要终点PFS（BICR）结果
在亚组分析中，T-DXd+P方案同样具有亮眼表现，在所有预设亚组中（初治 vs. 复发、HR+ vs. HR-、PI3KCA突变检出 vs. 未检出等）均较THP方案显示出显著的PFS获益。尤其在脑转移亚组中，延续了DESTINY-Breast12（DB12）研究的积极发现[14]——脑转移亚组mPFS达31.8个月，远高于THP组的9.5个月（HR 0.30,95%CI 0.12-0.68），再次证实T-DXd在脑转移人群中的良好控制效果，为伴有脑转移患者带来了新的曙光。
图3 DB09研究的亚组分析结果
尽管截至中期分析时，OS数据成熟度仅为16%，但T-DXd+P组合在OS方面已初步展现出积极趋势（HR 0.84,95%CI 0.59-1.19）。应注意的是，既往CLEOPATRA研究中THP方案的中位OS已高达57.1个月，代表HER2+乳腺癌一线治疗的“生存高地”，在此高标准对照下，T-DXd+P仍可观察到OS曲线的分离趋势，提示该组合有望在长期生存方面再进一步，后续随访值得持续关注。
图4 DB09研究的OS结果趋势
从广泛覆盖临床需求的研究设计，到生存数据的突破性提升，DB09研究不仅证实了T-DXd+P一线方案的显著疗效优势，更通过持久的疾病控制为晚期乳腺癌患者带来长期生存可能，为迈向“临床治愈”的美好愿景提供了关键路径。
从深度缓解走向长期生存，HER2+乳腺癌迎来“治愈”曙光
临床研究和治疗实践均表明，达到深度缓解的患者通常具有更好的长期生存预后。一项多中心回顾性研究显示，接受H一线治疗超过2年的HER2+晚期乳腺癌患者，其mPFS达11.2年，且80%的患者在确诊后10年仍然存活；其中达到临床完全缓解（cCR）患者的PFS率显著高于部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）患者（p=0.003）[15]。另一项研究亦指出，在既往接受H治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中，达到CR者的5年疾病特异性生存率（DSS）为91%，远高于未达CR者的48%（p=0.004）[16]。经典的CLEOPATRA研究同样证实了CR带来的长期获益：在THP一线治疗中，达到CR、PR、SD患者的mPFS分别为65.1个月、16.8个月和10.6个月，充分说明深度缓解可转化为患者的中长期生存优势[17]。然而，既往一线和二线治疗的CR率始终有限，十余年来鲜有突破（表1），要在HER2+晚期乳腺癌实现CR并非易事[4,7,18,19]。
表1 既往HER2+晚期乳腺癌一/二线疗法的CR率获益情况
T-DXd的出现打破了这一局限，或为HER2+晚期乳腺癌带来更多长生存可能性。在DB03研究中，T-DXd单药在二线治疗中带来了21.1%的CR率，远超既往一/二线治疗方案。且在2024年ASCO大会公布的DB01/02/03三项研究的汇总分析中，T-DXd二线及后线治疗达到CR患者的mPFS和mOS均显著优于PR、SD/PD患者（mPFS：NE vs. 21.8个月 vs. 8.4个月；mOS：NE vs. 40.5个月 vs. 23.6个月）。同时，获得CR的患者既往中位治疗线数为2线，而PR或SD/PD人群的既往中位治疗线数为3线[20]，提示T-DXd越早使用，越有可能达成深度缓解，从而争取更长生存。
DB09研究则进一步为我们揭示了T-DXd在晚期一线治疗中的临床缓解能力。根据BICR评估，T-DXd+P组的客观缓解率（ORR）为85.1%，CR率为15.1%，是目前HER2+晚期乳腺癌一线治疗中已知的最高缓解率，显著优于CLEOPATRA研究（THP）和PHILA研究（TH+Pyro）报告的结果。新一代抗HER2治疗药物T-DXd的问世，不仅将CR比例相较既往抗HER2标准治疗大幅提高，更推动HER2+晚期乳腺癌生存数据跃升至前所未有的高度，为更多患者维持长期缓解、接近“临床治愈”创造了可能。
图5 DB09研究的肿瘤缓解情况分析结果
值得关注的是，DB03研究在2021年ESMO和2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的CR率分别为16.1%和21.1%[21,22]，提示随着随访时间延长，CR率具有逐步提升的趋势。这或许意味着DB09研究在未来随访中CR率同样具有提升潜力，结果值得期待。
从晚期突破到早期探索，DB11续写“治愈系”长卷
如果说DB09让我们看到了晚期患者实现“深度缓解—长期生存”的治愈希望，那么即将在2025年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会公布的DESTINY-Breast11（DB11，NCT05113251）研究，则进一步将这一希望前移至高危早期患者，用新辅助策略夯实“治愈”的基础。
沿着“治愈之路”前进，DB11的新辅助实践
DB11是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估T-DXd在HER2+高危早期乳腺癌患者中的新辅助治疗价值。研究共纳入624例HER2+，HR状态不限的高风险局部晚期乳腺癌患者，入组标准包括肿瘤分期≥T3或出现淋巴结转移（N+），包括部分炎性乳腺癌人群。纳入人群按照1:1:1比例随机分组，接受不同的新辅助治疗方案。治疗策略包括T-DXd单药、T-DXd序贯THP或ddAC序贯THP方案。
图6 DB11研究的试验设计
研究的主要终点为通过BICR评估的病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括无事件生存期（EFS）、无浸润性疾病生存期（iDFS）、OS等。在2025年5月公布的初步结果中，T-DXd治疗组在主要终点pCR方面已实现具有统计学和临床意义的显著改善，尽管EFS等次要终点尚未成熟，但已初步展现出良好的发展趋势，后续随访结果值得期待。DB11研究证实了T-DXd在高危早期乳腺癌患者中的强大新辅助治疗潜力，或为临床提供一种免蒽环类的新型治疗选择。
图7 2025年5月DB11研究报告阳性结果（图源AstraZeneca官网）
总结与展望
T-DXd的出现，让HER2+乳腺癌治疗从“延长生存”跨入“挑战治愈”的新纪元。DB09以刷新纪录的长期PFS与高缓解率，为晚期患者带来前所未有的长期生存希望；DB11则在早期高危患者中进一步提升pCR，夯实长期无复发基础。从ASCO到ESMO，从晚期破局到早期升阶，T-DXd正一笔一画，在HER2+乳腺癌的治疗长卷上描绘出“临床治愈”的清晰轮廓。围绕深缓解与长生存展开的这场治疗跃迁，正在让HER2+乳腺癌的未来真正走向生生不息、可望治愈的新时代。
专家简介
李恒宇 教授
海军军医大学第一附属医院上海长海医院甲乳科主任
长江学术带乳腺联盟副主任委员、秘书长
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专委会 副主委、候任主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 委员
《临床军医杂志》副主编
《中华乳腺病杂志》编委《医学参考报肿瘤医学专刊》编委
主编《乳腺癌诊治现状与争议》《恶性肿瘤诊断与治疗前沿》等专著
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